每日新闻网讯（卢国良文/摄）“从追赶到领跑，我们用近二十年坚守，破解了困扰国际学界20年的结构难题。”谈及GHSR-1α受体分子机制的突破，科研团队成员感慨道。
近年，中国科学家联合攻关，成功破解“受体GHSR-1α开关”分子机制，依托国产冷冻电镜技术平台突破国际壁垒，标志着我国在GPCR结构药理学领域实现从“跟跑”到“领跑”的关键跨越，为代谢疾病靶向药物研发开辟新路径。
这一突破的背后，是两代科研人接力奋斗的足迹。时间回溯到2003年，在原中国军事科学院副院长高锐将军的举荐下，科研精英楼秀余投身中科院细胞生物学研究所郭礼和教授门下，参与国家“七五”“八五”HGH重点攻关项目后续研究。怀揣着让中国生物科技摆脱国外垄断的初心，他个人出资筹建上海舒泽生物科技研究所，联合中科院、军事科学院科研人员，正式开启我国基因重组人类生长激素（HGH）抗衰老领域的科研征程。
彼时，全球HGH抗衰老领域被欧美注射“冻干粉”针剂的外源性补充模式垄断，“蛋白质药物无法口服”成为全球性难题。2004至2005年，楼秀余教授团队迎难而上，深入剖析上万种高分子材料在不同pH值电解质溶液中的成膜特性，反复试验只为寻找能为生物活性蛋白的“防护屏障”，抵御胃酸和蛋白酶的破坏。
两年潜心钻研终获突破，团队研发的“大分子包裹技术”，成功为活性蛋白构筑起“胃酸防护层”，使HGH活性蛋白生物利用度从不足10%飙升至80%以上，一举攻克蛋白质药物口服难题。2005年7月，在北京人民大会堂“和平颂”军民联谊会上，团队研制的“年轻乐”HGH多肽口服胶囊赠予百位抗战老兵，楼秀余教授谦逊地说：“这是晚辈以科技向英雄致敬。”
攻克口服难题后，科研团队并未止步。2008年，为解决长期外源补充HGH的依赖性问题，楼秀余大胆提出“内源性激活（HGHI）”理论——促使身体自身产生HGH。这一构想在当时被不少同行质疑“异想天开”，但他始终坚守初心，带领团队进入长达十多年的深耕期。
2018年，上海舒泽生物科技研究所团队迎来重要转机：在超重人群饮食限制及能量代谢研究中，偶然发现酵母蛋白酶水解产物经辛酰化修饰的低分子量多肽，可激活GHSR-1α受体，促进脑垂体分泌HGH。由于受限于实验条件，未能从分子层面深入探究其原理。
2021年8月，中国科学院上海药物研究所团队，依托国产冷冻电镜平台，团队创新性采用NanoBiT技术稳定复合物，成功突破国际技术壁垒，首次阐明“唯一脂肪酸修饰的内源多肽激素”特异性识别机制，解开了困扰该领域20年的结构谜题。
科研人员首次从原子层面揭示，非天然肽GHRP-6因携带辛酰基团，可完全模拟内源性饥饿素功能，具备“饥饿素样效应”。他们进一步解析出GHSR-1α受体激活的“锚定—识别—摆动—激活”四步机制：辛酰基团嵌入受体疏水口袋完成“锚定”，受体通过特定位点实现“识别”，残基构象翻转引发“摆动”，最终启动信号通路完成“激活”，四步联动构成“饥饿素开关”的核心原理。
该成果发表于国际顶尖期刊《自然-通讯》，标志着我国在GPCR结构药理学领域实现关键跨越。作为人体最大的细胞膜受体家族，GPCR是30%以上临床药物的作用靶点，此次突破不仅揭示了饥饿素调控代谢的核心机制，更为肥胖、2型糖尿病及癌症恶病质等疾病的靶向药物研发提供了精准结构依据。
从攻克蛋白质口服难题，到提出内源性激活理论，再到破解GHSR-1α受体分子机制，中国科研人以执着与坚守，打破国际技术垄断，实现了从“跟跑”到“领跑”的蜕变。这场跨越近二十年的科研接力，不仅彰显了中国科学家的创新精神，更为我国生物科技产业高质量发展注入强劲动力。
卢国良文/摄
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