对人体而言，大脑无疑是最核心的“信息处理系统”，主导着思维与意识，起到维持记忆和情感等关键作用。生命体通过一系列精细复杂的神经活动，“指挥”大脑高效地利用宝贵的生物能量，并以低能耗实现海量信息的并行处理与存储。这种能量调控机制是超级计算机和人工智能技术争相模仿的目标，也是当前人类科技尚未企及的巅峰。
此外，大脑能量失衡与认知衰老相关的神经退行性疾病密切相关。从科学的角度理解“哺乳类动物大脑如何高效利用能量处理信息”，为模仿甚至超越“生物脑”在漫长进化中获得的这一能力提供了可能。针对这一重要的前沿神经科学问题，浙江大学医学院马欢教授团队开展了关于大脑生物能量神经可塑性调控与认知衰老的研究，成果于北京时间2024年12月20日，于《科学》发表了题为“Boosting neuronal activity-driven mitochondrial DNA transcription improves cognition in aged mice”的文章。
高效的“信息处理中心”
神经元是神经系统的基本结构和功能单元，是大脑这个“信息处理系统”的“信息传递网”，构建起复杂的神经网络。其中，有传递信息的“关键枢纽”——突触，以及生命体专属“供电站”——线粒体。
在大脑处理和存储信息的过程中，神经活动调控位于细胞核的基因转录，合成新的基因和蛋白，这一精妙的过程是神经元之间的连接强度可塑性调节的分子基础，也被认为是学习记忆等认知功能的关键步骤。
“以往的研究多聚焦于细胞核，而线粒体是细胞核以外，唯一拥有自身基因组的细胞器，它的基因转录对于线粒体实现能量供给至关重要。”马欢说，于是课题组猜想，在信息处理过程中，神经活动是否会像调控细胞核基因转录一样，也调控线粒体基因转录呢？
神经活动驱动线粒体基因转录
课题组建立小鼠模型，发现在学习记忆或者人工诱导的神经活动下，在神经元突触附近的线粒体基因转录显著增加，促进大脑的能量供给。这意味着，在“思考”引发的神经活动下，物质和能量之间存在一种可以有效协调转化的偶联机制。
课题组建立小鼠模型，发现在学习记忆或者人工诱导的神经活动下，在神经元突触附近的线粒体基因转录显著增加，促进大脑的能量供给。这意味着，在“思考”引发的神经活动下，物质和能量之间存在一种可以有效协调转化的偶联机制。
进一步研究表明，神经活动-线粒体基因偶联极大依赖于神经活动诱导的线粒体钙离子内流。一旦线粒体内钙离子浓度上升，钙调激酶（CaMKIImito）调控下，钙反应转录因子（CREBmito）就会驱动线粒体基因转录。
值得注意的是，无论是钙调激酶还是钙反应转录因子都是参与神经活动-细胞核基因转录的关键蛋白。这打破了教科书对这两个“明星”信号分子在神经系统作用位置和调控机制的经典定义，揭示了其功能的多样性。
神经活动驱动的线粒体钙信号随着衰老变弱
“动态充电”的启示
生物脑的低能耗信息处理能为制约人工智能发展的能源问题提供哪些启示呢？
神经元拥有特殊的极化结构，除了胞体，还有向外生长的树突和轴突，突触就位于这些树突和轴突上。无数远离神经元胞体的突触赋予了神经元信息并行处理的能力，但同时也对在突触附近的局部能量可塑性调控提出了苛刻的要求。
马欢团队成员
团队的发现提示了，不同于传统计算机的整体供能方式，哺乳类动物大脑采用了一种独特的“按需供能”策略，即在每个突触（数据节点）附近布置可被神经活动（信息处理）调控的线粒体“能量包”。信息处理过程中，线粒体通过突触活动驱动其基因转录和蛋白合成，实现神经元在信息交互的突触附近“局部”能量供给的可塑性调控。
“揭示生命体这种基本的信号偶联机制，可能是理解大脑可以高效低耗、并行处理复杂信息的关键，为当前高速发展的人工智能在增强信息处理能力的同时减少能耗提供了全新的启示和发展方向。”马欢说。
思考让大脑变“年轻”
现有的研究表明，机体衰老、发生神经退行性疾病的时候，大脑的认知能力随之变差。团队发现，在这种情况下，神经活动-线粒体基因偶联也相应变弱。
“因此，我们推测，是否可以通过提升神经活动-线粒体基因转录的效能来改善脑功能和认知衰老？”论文共同第一作者副研究员李雯雯说，在小鼠大脑进行的转基因操控支持这种可能性，当小鼠大脑的神经活动-线粒体基因偶联被抑制后，许多与衰老相关的神经病理性改变如能量短缺和认知受损都会出现。
图释：思考等脑力锻炼可以激活神经元线粒体基因转录，对抗认知衰老
在此基础上，课题组设计了多种新型的靶向分子工具，对神经活动-线粒体基因转录进行精准改造和增强。实验发现，抑制小鼠的神经活动-线粒体基因偶联会导致其学习记忆失能。而如果在2个月的时间内持续增强这一偶联机制，能够增强学习记忆过程中线粒体基因表达水平，提升大脑的生物能量，并在个体水平上显著改善小鼠大脑的认知功能。“这为‘多思考’抗大脑‘衰老’提供了一定的理论依据。”李雯雯说。
《科学》同期刊发前瞻性评论，指出，“该研究利用令人印象深刻的多学科手段，为理解哺乳类动物大脑线粒体生物学发生提供了关键见解，为对抗衰老和神经退行性疾病提供了全新可能。”
“整个研究经历了7年的反复探索和试验，从推测出机制到出现行为学上的认知能力改善，这些结果让团队成员都非常兴奋。”马欢说，相关临床转化研究和药物开发正在进行中，前期结果尤其是针对神经退行性疾病的效果令人鼓舞。
团队成员在实验中。
浙江大学医学院附属精神卫生中心副研究员李雯雯和浙江大学医学院博士研究生李加瑞是论文共同第一作者，马欢是唯一通讯作者。除了胡海岚教授和李涛教授等论文共同作者，该研究还得到了段树民院士和陈诠教授等科学家的支持和帮助，工作主要由国家自然科学基金重点项目和科技部科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目等资助完成。（通讯员 查蒙 祁航 记者 王湛）
责任编辑：蒋宇骏
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